Guía-ABE - mantoux-e-igras

Mantoux e IGRAs

Fecha de actualización: 22/03/2021
(V.1.0/2021)

Cita sugerida: Rivero Calle I, Alfayate Miguélez S. Mantoux e IGRAs (v1/2021). En Guía-ABE. Infecciones en Pediatría. [en línea] .Consultado el dd-mm-aaaa. Disponible en http://www.guia-abe.es

Introducción / puntos clave

La tuberculosis es, a nivel mundial, una de las enfermedades infecciosas con mayor impacto socio-sanitario. En los pacientes pediátricos, sobre todo en los más pequeños, el diagnóstico de certeza sigue siendo un reto y, a pesar de la aparición de técnicas moleculares que lo mejoran, las técnicas inmunológicas siguen siendo elementos clave.
Dentro de estas disponemos del Mantoux realizada in vivo y las llamadas Interferón-Gamma Release Assays (IGRAs) realizadas in vitro. Ambas dependen de la inmunorrespuesta celular a los antígenos de las micobacterias
El Mantoux es la prueba de referencia empleada en el diagnóstico de la infección tuberculosa. Mide la reacción de hipersensibilidad retardada a los múltiples antígenos de las micobacterias contenidos en el PPD (purified protein derivative), por lo que su sensibilidad y especificidad no son suficientemente altas.
Para su valoración se han definido unos puntos de corte en función de los datos epidemiológicos e individuales que tratan de minimizar estas deficiencias.
Los IGRAs, incorporados en los últimos años, miden la producción de IFNγ al estímulo de 2 ó 3 antígenos que no tienen reacción cruzada con la mayoría de las micobacterias no tuberculosas (MNT) y por lo tanto tienen una mayor especificidad y pueden superar algunas de las limitaciones del Mantoux.
Ambos test tienen menor sensibilidad en individuos con la inmunidad celular disminuida, incluidos los niños menores de 5 años.
La positividad de ambos test se alcanza entre las 6-8 semanas tras la infección (rango 2-12 sem).

*Prueba de la tuberculina (PT)/ Mantoux o Tuberculin skin test* (TST)**
El diagnóstico inmunológico in vivo se basa en la prueba de tuberculina o intradermorreacción de Mantoux. Mide la reacción de hipersensibilidad retardada a los múltiples antígenos (más de 200) de las micobacterias contenidos en el PPD (purified protein derivative). Su sensibilidad y especificidad no son suficientemente altas, lo que puede plantear problemas de interpretación en caso de administración previa de la BCG o en las infecciones por MNT. Para minimizar las tasas de falsos positivos y negativos se utilizan distintos puntos de corte en función de los datos epidemiológicos e individuales ¹. Se positiviza entre la semana 6-8 y tras la infección (rango 2-12 semanas) En España se utiliza la tuberculina PPD RT-23, estabilizada con Tween 80, en una dosis de 2 U, es decir 0,1 mL, que es la bioequivalente a la dosis recomendada de la tuberculina patrón PPD-S (5 U).² El relativamente pequeño tamaño de las proteínas que constituyen el PPD es la razón por la que, a pesar de repetirse la prueba, no sensibiliza a las personas no expuestas a micobacterias.
Técnica	Debe practicarse según la técnica de intradermorreacción de Mantoux. Inyección intradérmica con una aguja del calibre 26-27, en la cara anterior del antebrazo, lejos de los vasos sanguíneos y en una piel libre de lesiones. La aguja debe introducirse lentamente, con el bisel hacia arriba, en un ángulo de 5 a 15 grados, y el bisel de la aguja debe ser visible por debajo de la piel. La elevación de la piel (de 6 a 10 mm de diámetro) conocida como "habón" se forma cuando se inyecta la pequeña cantidad de la solución de PPD por vía intradérmica, lo que asegura la correcta administración. En caso de que no se forme el habón, la prueba debe repetirse inmediatamente en otro sitio a una distancia mínima de 5 cm del sitio de administración inicial, y marcar el segundo sitio de inyección³. Según las directrices de los CDC de 2005, puede administrarse en la parte posterior del hombro si no se puede utilizar ninguno de los dos brazos. Debe documentarse el lugar de la inyección, la fecha y la hora de la administración de la prueba, la persona que la realiza y el número de lote y el fabricante del producto. El paciente debe evitar rascarse o frotarse la zona y debe mantenerla descubierta y limpia.
Lectura	La correcta medición del diámetro de la induración es fundamental, pues en su cuantificación se basa la interpretación del resultado de la prueba de tuberculina (PT). La reacción comienza a las 5 o 6 horas, con un efecto máximo a las 48 o 72 horas, tras lo cual empieza a remitir. Ocasionalmente puede seguir aumentando en los días posteriores, sin que ello tenga validez. La lectura debe registrarse siempre en milímetros (mm), evitando el positivo/negativo, midiendo la induración mediante palpación, en el eje transversal al eje mayor del antebrazo, y debe realizarse a las 48-72 horas de la inyección (intervalo válido 48-96 horas). La maniobra de medir la induración usando un bolígrafo (método de Sokal) no es más sensible que una palpación directa y cuidadosa, aunque mejora la variabilidad interobservador. Si no se obtiene induración, aunque presente eritema lo correcto es registrar el resultado como 0 mm, siendo más apropiado sustituir la denominación de negativo por la de no reactor. Debe de anotarse además si existe eritema, vesícula o úlcera. El eritema no tiene valor diagnóstico y debe ignorarse.
Interpretación de la prueba	Induración ≥5 mm. Niños en contacto íntimo con el caso índice o sospechoso de TB Niños sospechosos de enfermedad tuberculosa clínica o radiológica Niños en situaciones de inmunodepresión o infección por el VIH Niños con conversión de la prueba de la tuberculina previamente negativo ⁴ Induración ≥10 mm. Cualquier otro caso: incluido el niño inmigrante, viajero y el cribado de niños sanos, independientemente de existir antecedentes de vacunación con BCG
Falsos positivos	Infección no tuberculosa (micobacterias atípicas y vacunación BCG previa). Técnica de administración inadecuada Error de lectura Otras: transfusión previa de sangre de donantes reactores positivos, hematoma local, infección del punto de inyección, sensibilidad a los componentes de la tuberculina, etc.
Falsos negativos	Relacionados con el paciente: Infecciones sistémicas recientes: bacterianas (TB reciente en fase anérgica, grave o diseminada, fiebre tifoidea, brucelosis, tosferina, lepra), víricas (VIH, sarampión, parotiditis, varicela, gripe), fúngicas. Vacunaciones con virus vivos en 1-2 meses previos: sarampión, parotiditis y varicela. Enfermedades graves, personas inmunocomprometidas. Insuficiencia renal crónica, desnutrición proteica grave, linfomas, leucemias, sarcoidosis. Corticoterapia y tratamientos inmunosupresores. Edades extremas (menores de 3-6 meses). Relacionados con la tuberculina: Almacenaje inadecuado Desnaturalización química. Adsorción por el envase (parcialmente controlada por el Tween 80) ⁵ Relacionados con la administración: Administración de cantidad escasa de antígeno Inyección subcutánea Retraso en la administración después de ser extraída del frasco Factores relacionados con la lectura Inexperiencia del lector Errores
Complicaciones	Los efectos secundarios son muy raros. Se han descrito reacciones de hipersensibilidad graves (anafilaxia/angioedema) Efectos locales en el lugar de la inyección: dolor, prurito, hematoma, inflamación, necrosis y formación de vesículas. Cuadros vagales (síncope / presíncope) relacionados con el momento de la inyección. Fiebre En cualquier persona que haya tenido una reacción grave (anafilaxia, shock, ulceración, necrosis o formación de ampollas) no debe repetirse.
Observaciones	La vacuna BCG puede determinar cierta reactividad durante 3-5 años, a veces más. El niño enfermo presenta en más del 90% de los casos un Mantoux positivo. No obstante, en ciertas ocasiones (anergia) y hasta en el 50% de las tuberculosis miliar y meníngea, la prueba puede ser inicialmente negativa. Efecto booster(efecto de sumación o empuje): la repetición del Mantoux a los 7-10 días aumenta la respuesta en individuos previamente sensibilizados (en los vacunados con BCG, infectados por micobacterias no tuberculosas y en las infecciones antiguas). Se considerará positivo si la segunda prueba de tuberculina es superior a la primera prueba en 6 mm o más debiendo descartarse infección latente o enfermedad. En algunos casos de gran reacción inflamatoria, se puede administrar corticoides tópicos para evitar la cicatriz
Indicaciones	PT inmediata Contacto con individuo con sospecha o certeza de TB activa (estudio de contactos) Hallazgos clínicos o radiológicos sugestivos de enfermedad tuberculosa Inmigrantes o adoptados de países con alta prevalencia Niños viajeros procedentes de zonas endémicas y contacto sustancial con población nativa. Recomendable después de 10 semanas del regreso en ausencia de sospecha de TB activa. Antes de tratamientos con inmunosupresores, corticoesteroides o antagonistas del factor de necrosis tumoral alfa. Incluso al diagnóstico de las enfermedades que precisarán de dichos tratamientos en el futuro, antes de iniciar cualquier terapia. PT anual Infectados por el VIH Adolescentes en prisión Niños que viven en comunidades con marginación social

Interferón-Gamma ReleaseAssays ( IGRAs)
Estas técnicas consisten en la estimulación in vitro de las células T circulantes en la sangre, mediante antígenos específicos del complejo tuberculosis. Las actuales técnicas disponibles comercialmente detectan el interferón-gamma (IFN-) que estará aumentado en individuos infectados. Actualmente existen 2 técnicas disponibles. Las más conocidas comercialmente (aunque existen otras) son: el QuantiFERON® -TB Gold Plus (QFT-Plus) y el T-SPOT®-TB. QFT-Plus (nueva generación del QFT-GIT) estimula sangre total y cuantifica la cantidad de IFN- liberado mediante ELISA y permitiría identificar la respuesta por células T-CD4 y células TCD8 ⁶ ⁷. El T-SPOT.TB cuantifica el número de células T que producen IFN- en respuesta a la estimulación mediante ELISPOT. Ambos utilizan como antígenos las proteínas 6-kD tuberculosis early-secreted antigenic target (ESAT-6) y la 10-kD culture filtrate protein (CFP-10), codificadas en la región diferenciada 1 (RD1) y presentes en M. tuberculosis, M. africanun, M. bovis (no en M. bovis – vacuna BCG) y en las micobacterias no tuberculosas M. kansasii, M. marinum M. szulgai y M. flavescens.
Indicaciones	Ante imposibilidad de realización o si existen dudas en la interpretación de los resultados de la PT Si existen dudas sobre si el paciente acudirá a la visita para la lectura de la PT Personas vacunadas con BCG si la PT es positiva. Si existe posible interferencia con infecciones por MNT Para mejorar la sensibilidad en el paciente de alto riesgo Niños menores de 5 años, para intentar conseguir una mayor sensibilidad y especialmente ante PT negativa⁸ Pacientes inmunodeprimidos
Inconvenientes	Requieren una muestra sanguínea, lo cual puede suponer un problema, especialmente en el caso de los niños. Las muestras se envían al laboratorio para la determinación de IFN-, lo que requiere organizar un sistema de transporte que mantenga las muestras en las condiciones concretas que marca el fabricante. Precisan de mayores recursos materiales y de personal que la PT. La utilización de estos test en menores de 5 años permanece controvertida.
Ventajas	Es más específica que la PT, no presenta reacción cruzada con la BCG, ni con la mayoría de las MNT Precisa de 1 sola visita del paciente Lectura más objetiva por lo general, no obstante T-Spot.TB también es observador-dependiente Pueden tenerse los resultados en 24 h Mantiene la privacidad. La determinación puede repetirse (no existe efecto booster). Tiene un control positivo, lo que resulta especialmente útil en pacientes con alteraciones en la inmunidad celular.

Comparación entre Mantoux e IGRAs

	Mantoux	IGRAs
Antígenos incluidos	Múltiples (>200)	2-3
Reacción cruzada	Si, con BCG y MNT	Raras. Sólo algunas MNT
Sensibilidad	55-83%	52-94%
Especificidad	70-92%	90-100%
Coste	Bajo	Más elevado
Diferenciación entre infección y enfermedad	No	No

MNT: micobacterias no tuberculosas

Algoritmo combinado o secuencial de Mantoux e IGRA

Existen varias aproximaciones al uso de Mantoux e IGRAs en el diagnóstico de la tuberculosis: el uso de una prueba única, el uso simultaneo de ambas o el uso secuencial. El uso combinado de Mantoux e IGRAs aumenta la sensibilidad diagnóstica por encima del 90%, por lo que, en niños con uno de los tests negativos, podría realizarse secuencialmente el otro, en cualquier situación en la que sea preciso mejorar esa sensibilidad (alta sospecha clínica de tuberculosis, pacientes con especial riesgo de progresión a enfermedad tuberculosa etc).

Tomado de: Tuberculosis pulmonar. Méndez Echevarría A, Baquero-Artigao, F. Pediatr Integral 2016; XX (2): 109–118 ⁹ ¹⁰ ¹¹

Referencias bibliográficas

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Starke JR. Tuberculin Skin Test Versus the Interferon-γ Release Assays: Out With the Old, In With the New. Pediatrics. 2020 Jan;145(1):e20193021. doi: 10.1542/peds.2019-3021. PMID: 31892521.
Santin M, García-García JM, Rigau D, Altet N, Anibarro L, Casas I, Díez N, García-Gasalla M, Martínez-Lacasa X, Penas A, Pérez-Escolano E, Sánchez F, Domínguez J; Grupo de expertos del Grupo de Estudio de Micobacterias (GEIM) de la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica (SEIMC) y la Sociedad Española de Enfermedades Respiratorias y Cirugía torácica (SEPAR). Executive Summary of the Guidelines for the Use of interferon-gamma Release Assays in the Diagnosis of Tuberculosis Infection. Arch Bronconeumol. 2016 Sep;52(9):477-81. English, Spanish. doi: 10.1016/j.arbres.2016.02.020. Epub 2016 Jul 15. PMID: 27424071.
2015. QuantiFERON®-TB Gold Plus (QFT-Plus) ELISA package insert 02/2015. Qiagen, Hilden, Germany
Tuberculina PPD Evans 2 UT/0,1 ml solución inyectable. https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/58281/FT_58281.html
Soler-Garcia A, Gamell A, Santiago B, Monsonís M, Calvo C, Cobo E, Colino E, Espiau M, Guerrero-Laleona C, Lobato Z, Martín-Nalda A, Pérez-Gorricho B, Perez-Porcuna TM, Piqueras AI, Rodríguez-Molino P, Ruiz M, Soriano-Arandes A, Valmanya T, Tebruegge M, Noguera-Julian A; QFT-Plus Study Group of the Spanish Pediatric TB Research Network (pTBred). Diagnostic Accuracy of QuantiFERON-TB Gold Plus Assays in Children and Adolescents with Tuberculosis Disease. J Pediatr. 2020 Aug;223:212-215.e1. doi: 10.1016/j.jpeds.2020.02.025. Epub 2020 Apr 22. PMID: 32334890.
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Pahal P, Sharma S. PPD Skin Test. [Updated 2020 Mar 25]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2020 Jan-.
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Moreno-Pérez D, Andrés Martín A, Altet Gómez N, Baquero-Artigao F, Escribano Montaner A, Gómez-Pastrana Durán D, et al. Diagnóstico de la tuberculosis la edad pediátrica. An Pediatr (Barc). 2010
Interpretación de la prueba de tuberculina en niños. Grupo de trabajo de Tuberculosis de la Sociedad Española de Infectología Pediátrica. An Pediatr (Barc) 2003;59(6):582-5.

Notas aclaratorias

¹Datos epidemiológicos como contacto íntimo con caso índice o sospechoso de enfermedad, e individuales como edad, inmunodepresión o conversión de una prueba previa negativa.

²El PPD fue adoptado por la OMS (1951) como estándar internacional (PPD-S), respecto al cual deben estandarizarse todos los preparados comerciales de PPD (PPD-RT21, PPD-RT23, PPDCT68, etc). El más usado y recomendado por la OMS es el PPD-RT23. Debe conservarse entre 4-8º C y lejos de la exposición solar, ya que fuera de estas condiciones pierde actividad con el tiempo. Debe vehiculizarse en 0.1 cc de disolvente. Numerosos trabajos han establecido que la dosis ideal son 5 UT de PPD-S (equivale biológicamente a 2 UT de PPD-RT23).

³Numerosos expertos recomiendan administrarla en la cara anterolateral del brazo izquierdo, 2 cm por debajo de la flexura del codo. Con ello se evita “marcarlo” y la estigmatización asociada

⁴Hablamos de conversor cuando detectamos de una induración ≥5 mm en una persona con respuesta negativa a la tuberculina en los dos años previos, si previamente se ha descartado efecto booster)

⁵Si bien la ficha técnica no recomienda su uso más allá de 24 horas tras la apertura del envase, algunos estudios han demostrado que, en condiciones de conservación adecuadas, puede ser utilizada durante al menos 1 semana. En el año 2014 y, ante una situación de desabastecimiento, la Sociedad Española de Infectología Pediátrica (SEIP), el Comité de Medicamentos de la AEP (CM-AEP) y la Red Española de Estudio de la Tuberculosis Infantil (pTBred) emitieron un informe: (Información y consideraciones ante el desabastecimiento de la tuberculina en Europa) en el que subrayan “ la tuberculina no pierde potencia ni se contamina aunque se mantengan abiertos los viales durante una semana o un mes, conservados adecuadamente, tal y como lo demuestra un estudio español³ realizado en Vigo en el año 2004”.

⁶ El QuantiFERON-TB Gold Plus (QFT-Plus) es un QFT-GIT de nueva generación. La principal diferencia entre QFT-Plus y QFT-GIT es que QFT-Plus tiene dos tubos recubiertos de antígeno específico de M. tuberculosis, denominados TB1 y TB2. El TB1 contiene los péptidos largos de ESAT-6 y CFP-10, pero no el TB7.7, mientras que el TB2 contiene seis péptidos cortos, además de los mismos componentes del TB1, induciendo así respuestas inmunitarias de células T CD4+ y CD8+.

⁷Un estudio realizado en nuestro país (Soler-García A et al.) concluye: “Nuestros resultados sugieren que los ensayos QFT-Plus no funcionan mejor que los ensayos QFT-GIT de la generación anterior como prueba complementaria para el diagnóstico de la TB en niños y adolescentes en un entorno de baja carga de TB. QFT-Plus, no puede utilizarse como prueba de exclusión”.

⁸ Aunque las actuales guías no recomiendan los IGRAs en menores de 5 años e inmunodeprimidos por el aumento de la frecuencia de resultados indeterminados, en base a estudios más recientes el Comité de Enfermedades Infecciosas de la Academia Americana de Pediatría, se ha bajado la edad de uso a los 2 años (2018 Reed Book6) y algunos expertos lo indican en los más pequeños.

⁹Ante un paciente vacunado de BCG con Mantoux positivo e IGRA negativo, deben de valorarse con prudencia los datos clínicos y epidemiológicos y tratar si existe una sospecha razonable de TB.

¹⁰En los últimos años se están investigando nuevos biomarcadores inmunológicos (distintos del interferón-γ) que podrían permitir el desarrollo de mejores pruebas de inmunodiagnóstico de la tuberculosis para niños. Estos biomarcadores incluyen diversas respuestas de citoquinas específicas de las micobacterias que tienen mejores características de rendimiento que el interferón-γ y podrían facilitar simultáneamente la distinción entre la tuberculosis latente y la activa.

¹¹No hay uniformidad de criterio a la hora de priorizar uno u otro test. En países desarrollados se sitúan al mismo nivel o incluso se prioriza el uso de IGRAs en mayores de 5 años. Debe de valorarse en cada medio la accesibilidad y las características del paciente.

Notas: la Guía-ABE se actualiza periódicamente. Los autores y editores recomiendan aplicar estas recomendaciones con sentido crítico en función de la experiencia del médico, de los condicionantes de cada paciente y del entorno asistencial concreto; así mismo se aconseja consultar también otras fuentes para minimizar la probabilidad de errores. Texto dirigido exclusivamente a profesionales.
[i] Más información en: http://www.guia-abe.es/ [*] Comentarios y sugerencias en: laguiaabe@gmail.com

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