Antivirales para la gripe; mecanismos de acción, resistencias, toxicidad |
| Adamantinas: amantadina y rimantadina | Inhibidores de la neuraminidasa: zanamivir y oseltamivir |
Mecanismo de acción | Impiden el acceso del ARN viral a la célula Solo son efectivas frente al virus influenza tipo A | Son análogos del ácido siálico que se unen al receptor de la neuraminidasa del virus de la gripe, impidiendo su unión, que se realiza a las células respiratorias por este receptor Esta unión es necesaria para la replicación viral. Al impedir la replicación, por un lado se impide que se llegue a una cantidad de virus suficienteàpara producir enfermedad y por otra parte se disminuye o impide el contagio La replicación del virus de la gripe tiene su pico a las 24-48 horas del inicio de la enfermedad, por lo que el inicio precoz del tratamiento es imprescindible para su eficacia Son activos frente a todos los subtipos de virus de la gripe. No son activos frente a otros virus respiratorios |
Resistencias | Generan resistencias: - De forma rápida (solo precisan una mutación en un punto de la cadena de aminoácidos). Empieza la resistencia a los 2-3 dÃas de tratamiento - Hasta en el 90% de los casos - Cruzada entre los diferentes serotipos Los pacientes inmunocomprometidos pueden seguir eliminando virus resistentesàdurante largo tiempo | Pueden inducirse en el laboratorio pero exigen múltiples pasos en cultivos celulares Es rara en la clÃnica. Se han detectado alrededor de 5% de cepas resistentes postratamiento, pero no se ha descrito la transmisión de virus resistentes entre personas. PodrÃa ser más frecuente en los niños debido a que eliminan virus durante más tiempo En 2008 se han identificado cepas de virus influenza A resistentes a oseltamivir En estudios en animales se ha visto que los virus mutantes resistentes a los inhibidores de la neuraminidasa son menos infecciosos y patógenos que la cepa salvaje |
Toxicidad | Sobre sistema nervioso central: irritabilidad, ansiedad, insomnio, dificultad de concentración... (hasta un 13% frente a un 4% del placebo). Los efectos son más graves en dosis más altas, en pacientes con insuficiencia renal, convulsiones o patologÃa psiquiátrica Sobre aparato digestivo (náuseas y vómitos en un 3% de los pacientes frente al 1% del placebo) La amantadina tiene efectos anticolinérgicos y está contraindicada en el glaucoma | Oseltamivir: náuseas y vómitos (hasta en un 10%). Se han informado, durante la vigilancia poscomercialización, casos raros de trastornos neuropsiquiátricos (autolesión o delirio) sobre todo en adolescentes, en JapónàZanamivir: puede producir broncoconstricción y alteraciones respiratorias, por lo que no se recomienda en niños con enfermedad respiratoria crónica (incluida asma). Se han declarado, durante la vigilancia poscomercialización, deterioro de la función respiratoria y reacciones alérgicas (edema facial y orofarÃngeo) en algunos pacientes |
Ensayos clÃnicos de eficacia de los inhibidores de la neuraminidasa para el tratamiento de la gripe en niños (../..) |
No hay estudios de seguridad ni eficacia en menores de 12 meses de edad Estudios de toxicologÃa animal han demostrado muertes de ratas de 7 dÃas con dosis altas de oseltamivir. PodrÃa estar relacionado con inmadurez de la barrera hematoencefálica |
Mejora del tiempo hasta la resolución de la enfermedad | Observaciones |
Administrados en los dos primeros dÃas de inicio de la sintomatologÃa, ambos fármacos disminuyen la duración de la gripe no complicada, comparados con placebo El oseltamivir disminuyó la mediana de la duración de la enfermedad en un 26% (36 horas) en niños con gripe confirmada por el laboratorio y en un 17% (10 horas) en la población con sospecha clÃnica de gripe. El zanamivir disminuyó la mediana de la duración de la enfermedad en un 24% (1,25 dÃas) en niños con gripe confirmada y en un 10% (0,5 dÃas) en la población total Hay estudios con zanamivir en niños desde los 5 años y con oseltamivir desde 1 año de edad Comparando la eficacia según el tipo de virus, parece que los datos no son tan concluyentes en el caso del oseltamivir para los virus de la gripe B | Cuando la prescripción de los inhibidores de la neuraminidasa se basa en una descripción clÃnica de caso, los beneficios se reducen en la proporción a la especificidad de la definición de caso. En los ensayos clÃnicos la especificidad varió del 54% al 73%. Enàatención primaria la precisión del diagnóstico puede ser menor. Por ejemplo, en el Reino Unido durante tres estaciones de invierno sucesivas, en los niños diagnosticados de enfermedad de tipo gripal y que fueron enviados para vigilancia virológica, solo se detectó virus influenza en el 30-39% de los cultivos nasofarÃngeos Los beneficios de los inhibidores de la neuraminidasa podrÃan mejorar con el uso de un test de diagnóstico rápido, a pesar de que en la actualidad la sensibilidad de estos test es solo del 70-75% Además, el tratamiento debe empezarse tan pronto como sea posible (los datos de los estudios son con tratamientos iniciados en la primeras 48 horas del inicio de los sÃntomas) y en niños que acudieron en el Reino Unido con sintomatologÃa gripal durante una temporada de invierno, el 64% lo hicieron con más de dos dÃas desde el inicio de la enfermedad |
Prevención de complicaciones | Observaciones |
Con oseltamivir se ha visto una disminución de la incidencia de otitis media aguda, frente a placebo en niños con gripe diagnosticada por laboratorio (44% en niños de 1 a 12 años y 56% en niños de 1 a 5 años). No hay datos de la población total. El NNT (numero necesario de niños a tratar) para prevenir un caso serÃa de 11 y si se restringiera a niños menores de 5 años serÃa solo 5. Incluso los beneficios pueden aumentar seleccionando niños de mayor riesgo de otitis (niños de 1 a 2 años o niños con otitis recurrentes) También disminuyó la incidencia de complicaciones diagnosticadas por un médico que requerÃan el uso de antibióticos en un 40% y el uso general de antibióticos en un 24%. Son datos de niños con gripe confirmada. No ofrecen datos de población total Con zanamivir se observó una tendencia a la disminución de la incidencia de complicaciones y de uso de antibióticos sin significación estadÃstica Estudios en adultos sanos refieren la disminución de las neumonÃas en un 50% frente a placebo | La reducción de las complicaciones puede ser mayor con el oseltamivir debido a que su metabolito activoàproporciona un 80% de biodisponibilidad sistémica después de la dosificación oral en adultos con buena penetración en la mucosa del oÃdo y los senos Sin embargo, el zanamivir, que se administra inhalado consigue concentraciones altas en pulmón pero solo un 10% de absorción sistémica También para la reducción de complicaciones es importante valorar la disponibilidad de pruebas de diagnóstico rápido ya que los beneficios se reducirán proporcionalmente de acuerdo con la especificidad del diagnostico clÃnico de la infección gripal. Si se supone una especificidad del 50%, el NNT para prevenir una otitis se duplica a 22 |
Pacientes de grupos de alto riesgo para la gripe | Observaciones |
No hay estudios especÃficos en niños de grupos de riesgo y los pacientes de riesgo incluidos en los ensayos lo son en número muy reducido lo que dificulta llegar a conclusiones significativas La reducción de la enfermedad en los niños con asma incluidos en los ensayos fue de solo un 7,7%à(10 horas) y sin significación estadÃstica Parece que con oseltamivir podrÃa reducirse la frecuencia de exacerbaciones de asma iniciando el tratamiento en las primeras 24 horas (datos sin análisis estadÃstico) y también se ha visto una mejora del FEV1 al sexto dÃa (un 10,8% frente a un 4,7% en el grupo de placebo) En pacientes adultos de grupos de alto riesgo para complicaciones de la gripe los estudios también son limitados. Parece que disminuye la tasa de ingresos frente a placebo pero los resultados no fueron estadÃsticamente significativos. El grupo de pacientes adultos de riesgo no fue suficiente para valorar si se producÃa también en ellos disminución de la incidencia de neumonÃas | Dada la mayor tasa de complicaciones de la gripe en niños con enfermedades crónicas, y si se supone un efecto fijo, los beneficios de los inhibidores de la neuraminidasa en estos niños de riesgo deberÃan ser mayores que en la población general y si los factores económicos son el limitante, los inhibidores de la neuraminidasa podrÃan destinarse a estos niños. Sin embargo, la presuposición de un efecto fijo puede no ser cierta La mejorÃa con oseltamivir no tiene significación estadÃstica y la mejora observada en la función pulmonar tiene una dudosa importancia clÃnica Del zanamivir no tenemos datos y no se recomienda para pacientes con enfermedades respiratorias crónicas Por tanto las pruebas actuales no apoyan la prescripción preferencial de este tratamiento en niños de riesgo |
Recomendaciones de uso de los antivirales para la prevención y tratamiento (AAP/CPS) (../..) |
Comité de Enfermedades Infecciosas de la Academia Americana de PediatrÃa (AAP) [http://pediatrics.aappublications.org/]; National Guideline Clearinghouse [www.guideline.gov]; Sociedad Pediátrica Canadiense (CPS) [www.cps.ca] | Nivel de evidencia y fuerza de la recomendación (CPS) |
No recomiendan la amantadina para tratamiento ni profilaxis de la gripe en niños en la actualidad | I-A |
No recomiendan tratamiento con antivirales en menores de 1 año | III-D |
Recomiendan los inhibidores de la neuraminidasa para Ã⦠| Ã⦠el tratamiento | Niños con gripe moderada o grave que puedan beneficiarse de la disminución de la duración de la sintomatologÃa | I-A |
Gripe de cualquier gravedad en niños de alto riesgo (la AAP independientemente de su estado vacunal y la CPS si no están vacunados o se espera que la respuesta a la vacuna haya sido insuficiente) | III-B |
Ã⦠la prevención | Niños de alto riesgo durante las dos semanas posteriores a la vacunación si es en época de gripe activa en la comunidad (dos semanas después de la segunda dosis en los que se vacunan por primer año) | III-B |
Niños de alto riesgo en los que la vacuna este contraindicada (por alergia al huevo) o se suponga respuesta insuficiente (inmunodeprimidos). Profilaxis estacional | III-C |
Familiares o trabajadores sanitarios que no estén vacunados y puedan tener contacto con niños de alto riesgo no inmunizados o con niños menores de 6 meses. Profilaxis estacional | |
Niños y adultos no inmunizados en caso de brote en instituciones cerradas en las que haya niños de alto riesgo. Hasta el control del brote | II-B |
Como suplemento de la inmunización en niños de alto riesgo. Profilaxis estacional | III-B |
Profilaxis posexposición en brote familiar (con tratamiento del caso Ãndice) | I-A |
Niños de alto riesgo y sus contactos familiares y cercanos cuando el tipo de virus de ese año no este incluido en las cepas vacunales de esa temporada. Profilaxis estacional | I-B |
Recomiendan el inicio del tratamiento en las primeras 48 horas | I-A |
Si no es posible iniciar el tratamiento en las primeras 48 horas, recomiendan no darlo salvo en pacientes inmunocomprometidos o con enfermedad respiratoria grave progresiva | III-C |
Consideran niños de riesgo | Niños sanos de 12 a 24 meses de edad (son de alto riesgo los de 6 a 12 meses pero el tratamiento no está indicado en este grupo de edad) Niños mayores de 2 años con: - Asma u otras enfermedades pulmonares crónicas - Enfermedad cardiaca inestable hemodinámicamente - Inmunodepresión por enfermedad o tratamiento inmunosupresor (incluye VIH) - Anemia de células falciformes y otras hemoglobinopatÃas - Enfermedades que requieren tratamiento con aspirina de forma crónica - Insuficiencia renal crónica - Enfermedades metabólicas crónicas como la diabetes mellitus - Afectación neuromuscular, convulsiva o cognitiva que pueda comprometer el manejo de secreciones respiratorias |
Las recomendaciones europeas (National Institute for Clinical Excelence [GuÃa NICE del NHS, Reino Unido, www.nice.org.uk]) incluidas en el texto principal en la parte 2 de la GuÃa_ABE (http://infodoctor.org/gipi/guia_abe/) son más apropiadas a las condiciones de nuestro medio que las de la AAP/CPS mostradas en esta tabla |